原創(chuàng) 木易洋 藥事縱橫 2021-06-28
粉體即無數(shù)個固體粒子所組成的集合體，而粉體學(xué)顧名思義就是研究粉體基本性質(zhì)的一門科學(xué)。我們?nèi)粘？蒲泄ぷ髦蓄l繁提及的“粒”、“粉”等均屬于粉體，兩者的區(qū)別主要在于粒徑差異，粒徑＜100μm稱之為“粉”，由于粒徑較小，粒子之間容易產(chǎn)生相互作用，故流動性較差；粒徑＞100μm稱之為“粒”，跟“粉”相反，由于粒子自重大于其粒子間產(chǎn)生的相互作用，流動性較好。藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包含有：粒子的形狀及大小、粒徑分布、密度、流動性、潤濕性或吸濕性等，由于我們在日常的制劑研發(fā)工作中經(jīng)常需要對API或輔料進(jìn)行粉碎、混合、過篩等處理，有時候原料粉體學(xué)性質(zhì)較差，還會選擇一些粉體學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的輔料來改善主藥的粉體學(xué)性質(zhì)等，這么處理操作的目的其實(shí)主要就是想通過改善粉體性質(zhì)使之可以滿足后續(xù)制劑加工的操作要求，所以粉體學(xué)性質(zhì)的研究在固體制劑的開發(fā)應(yīng)用中占據(jù)非常重要的地位，如果原料或顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)較差，例如其流動性較差，可能會影響片劑的壓片或散劑的分裝劑量；亦或者藥物的孔隙率、或孔隙形狀等會影響片劑的崩解、溶出乃至對吸收產(chǎn)生一定的影響，所以接下來就想和大家一起分享一下在制劑研究工作中主要研究哪些粉體學(xué)性質(zhì)以及其對制劑工藝可能造成哪些影響。粉體粒子的基本性質(zhì)研究1. 粉體密度及空隙率粉體密度即單位體積粉體的質(zhì)量，因?yàn)榱Ｗ颖砻娲植凇⒂械男螤畈灰?guī)則，所以粒子互相填充時就會存在孔隙，還有的粒子內(nèi)部存在孔隙，故粉體的體積和密度就被賦予不同的含義。在固體制劑工作中粉體密度的表示方法有松密度和振實(shí)密度之分，將粉體填充于測量容器中不施加任何外力作用下質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積所測得的密度為松密度，又稱之為堆密度；施加一定的外力，粉體在振動作用下使其自由堆積的物料不斷被振實(shí)，隨著振蕩次數(shù)的不斷變化而變化，最終振蕩體積不再發(fā)生變化時表明物料被填充到最緊密的狀態(tài)，其所得到的密度即為振實(shí)密度。粉體流動性表示方法之一時用壓縮度來表示，壓縮度=（振實(shí)密度-松密度）/振實(shí)密度，一般而言，如果測得的松密度和振實(shí)密度相差較大，說明物料的流動性較差，即壓縮度值越高，壓縮度20%以下時流動性較好，壓縮度增大時則代表其流動性下降，這樣就有可能導(dǎo)致在壓片或灌裝膠囊時出現(xiàn)片重或粒重波動較大的現(xiàn)象。空隙率即粉體層中空隙所占的比率。空隙率也是對粉體加工性質(zhì)和制劑質(zhì)量有著較大影響的參數(shù)之一，因?yàn)榭障堵实拇笮绊懼幬锏谋澜夂腿艹鲂袨椋话銇碇v，孔隙率較大，崩解溶出較快，藥物在體內(nèi)更容易被人體吸收。它一般可以通過計算真密度求得，也可以用氣體吸附法、壓泵法等測定。
2. 休止角測定休止角即指將粉體堆積成盡可能陡的圓錐體形狀的堆，其自由表面與水平面之間的夾角，它是表征粉體流動性能的另一指標(biāo)，常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，不同的方法所得到的休止角數(shù)據(jù)可能會有所差異，重現(xiàn)性還是比較差的，尤其是對于一些粒徑比較小的粉體或粘性比較大的粉體，其流動性較差因而測得的休止角一般會比較大。一般認(rèn)為，休止角≤30°，代表粉體流動性較好；休止角≤40°，可以滿足生產(chǎn)過程中流動性的需要；＞40°則代表其流動性差，可能會影響散劑或膠囊劑的分裝劑量或片劑的壓片片重波動會比較大，需要采取一定的措施來解決上述問題。
3.徑、篩分徑、有效徑、比表面積等價徑等，粒子的測定方法亦有很多，其中篩分法是粒徑和粒徑分布測量中使用最廣、最簡單快速的方法，篩分法的測定方法：將不同型號的篩網(wǎng)由粗到細(xì)按照篩號順序從上到下排列，根據(jù)中國藥典規(guī)定的方法稱取一定量的粉體將其置于最上層篩網(wǎng)，在篩分儀中振動一定的時間，然后稱量各個篩網(wǎng)的粉體重量，求得不同篩網(wǎng)上粉體分布的重量百分?jǐn)?shù)，由此即可得到篩分的粒徑分布及平均粒徑。我們通常用用頻率分布來表示各個粒徑相對應(yīng)的粒子占全體粒子群的百分比，用中間體粒徑D50來表征粉體的平均粒徑，中間粒徑即指50%的粒子的粒徑均小于該值的粒徑。粒子的粒徑及粒徑分布會對粉體的流動性產(chǎn)生一定的影響，粒徑較小時粒子之間的摩擦力較大，休止角較大，故流動性較差，當(dāng)粒徑＞200μm的時候，普遍認(rèn)為粉體的流動性較好，休止角變小。
例如尼美舒利片劑的顆粒性質(zhì)研究顯示：隨著顆粒粒徑分布標(biāo)準(zhǔn)偏差和休止角的增大，所得到的片劑片重差異極值也隨之增大。顆粒的粒徑分布和休止角對片重的影響，主要體現(xiàn)在壓片時顆粒的流動性能上，改善流動性能可有效解決這一問題。
粉體性質(zhì)對工藝影響
1 . 混合均勻度問題影響物料混合均勻度的因素有很多，其中粉體學(xué)性質(zhì)所產(chǎn)生的影響原因包括有：a) 粒徑分布不均，粒徑大小差異較大，粒徑分布不均，可能會導(dǎo)致混合均勻度較差，所以一般會對物料進(jìn)行一定的預(yù)處理，例如粉碎、過篩等，得到的粒徑較小、粒徑分布較為均勻可改善這一問題；b) 粉體密度差異較大，密度低的上浮、密度大的下沉導(dǎo)致混合均勻度較差；c) 粒子形態(tài)不規(guī)則、表面粗糙等亦會造成粒子之間不易混合均勻；d) 粘性較強(qiáng)的粒子之間容易產(chǎn)生聚集，或粒子粒徑過小，導(dǎo)致粒子之間的靜電吸附作用過強(qiáng)，均會導(dǎo)致混合均勻度較差的問題。2. 固體制劑充填裝量問題如果粉體的流動性能較差，則會對散劑、膠囊或片劑等固體制劑的裝填過程產(chǎn)生很大影響。如果顆粒的粒徑分布較寬，大、小粒徑容易在裝填過程中發(fā)生分離現(xiàn)象，導(dǎo)致堆密度產(chǎn)生一定差異，最終就會造成填充不均的問題；如果粉體的粒度過大，還可能會造成嚴(yán)重的重量偏差問題，所以一般在流動性滿足生產(chǎn)的條件下，粒徑越小越容易避免充填不均的問題。3. 片劑裂片問題粉體學(xué)性質(zhì)還可能造成片劑在壓片過程中出片裂片的風(fēng)險，比如如果粉體中細(xì)粉過多，那么在壓片過程中容易造成粘沖，且細(xì)粉過多，粒子之間排列堆積較為密實(shí)，會導(dǎo)致壓縮空氣不能及時排出，解壓后空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片問題。 改善措施針對以上該問題，可以從以下幾方面來做改善：a) 可以通過造粒，采用高速剪切濕法制粒、流化床一步制粒或干法制粒等工藝進(jìn)行造粒，改善粉體過細(xì)的問題，改善粉體的流動性能，從而可以有效解決上述問題；b) 使用不同的制粒工藝或使用不同種類或比例的粘合劑，可以有效增大顆粒密度，改善填充裝量不均的問題；c) 加入助流劑，例如可以適當(dāng)提高潤滑劑硬脂酸鎂的比例，或加入適量微粉硅膠或滑石粉，可以改善物料的流動性能，改善粘沖問題等。參考文獻(xiàn)
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